四药化疗强度太大？这类胰腺癌术后辅助用吉西他滨+卡培他滨就可以！
胰腺癌发病隐匿，早期诊断较难，恶性程度高，五年生存率极低，被称为「癌中之王」。胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）占所有胰腺癌的 90%，是最常见的胰腺癌亚型[1-2]。
胰腺癌在全球范围内的发病、病死率逐年上升。2022 年全球胰腺癌新发病例达 458,918 例，死亡率达 4.8%，死亡率居所有癌症中第 6 位[1]。中国国家癌症中心 2021 年统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第 7 位，女性第 11 位，占恶性肿瘤相关死亡率的第 6 位[3]。根据影像学检查结果可将胰腺癌分为可切除、可能切除和不可切除三类，从而进一步制定具体治疗方案。手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。《胰腺癌诊疗指南（2022 年版）》指出，根治术后的胰腺癌患者如无禁忌证，均应行辅助化疗[3]。
2024 年 12 月，美国临床肿瘤学会（ASCO）官方杂志 Journal of Clinical Oncology 发布了 ESPAC-4 III 期研究的长期随访结果，该研究旨在探索可切除胰腺癌术后接受吉西他滨联合卡培他滨（GemCap）辅助化疗的疗效与安全性，并与 PRODIGE24 研究中的 mFOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂）的数据进行回顾性对比[4]。本文特将该研究内容整理如下，旨在与读者一同交流学习！
胰腺癌术后辅助化疗方案能否更优？
在国内，可切除胰腺癌的术后辅助化疗方案推荐以吉西他滨或氟尿嘧啶类药物（5-FU、吉西他滨或替吉奥）为基础的治疗方案。对于体能状态良好的胰腺癌患者，指南推荐进行联合化疗，包括吉西他滨 + 卡培他滨、mFOLFIRINOX 方案等。对于体能状态较差的患者，指南推荐给予吉西他滨或氟尿嘧啶类药物（5-FU、吉西他滨或替吉奥）单药，并给予最佳支持治疗（BSC）。辅助化疗起始时间尽可能应控制在术后 12 周内，持续时间为 6 个月[3]。
图 1. 国内指南推荐的胰腺癌术后辅助化疗方案（来自参考文献[3]）
2017 年 3 月，来自欧洲的多中心、开放标签、随机 Ⅲ 期试验 ESPAC-4 旨在探索卡培他滨联合吉西他滨（GemCap）对比吉西他滨单药辅助治疗可切除胰腺癌根治术后患者的疗效与安全性。中位随访时间为 43.2 个月时，GemCap 组的中位总生存期（OS）显著优于单药组，分别为 28.0 个月 vs. 25.5 个月（P=0.032），且 GemCap 组的 5 年 OS 率达到 28.8%[5]。
基于上述研究结果，中国临床肿瘤学会（CSCO）[5]、美国临床肿瘤学会（ASCO）[6]、美国国立癌症综合网络指南（NCCN）[7]均推荐吉西他滨联合卡培他滨作为胰腺癌标准术后辅助治疗方案之一。
在加拿大和法国的 77 家医学中心开展的 Ⅲ 期临床试验 PRODIGE24 结果显示，mFOLFIRINOX 辅助治疗显著改善可切除胰腺癌患者的 OS，疗效优于吉西他滨单药（联合治疗组 vs. 单药组中位 OS 分别为 54.4 个月 vs. 35.0 个月，HR = 0.64；95%CI：0.48-0.86；P=0.003），但毒性较高，不良反应发生率增加（联合治疗组 vs. 单药组的 3-4 级不良事件发生率分别为 75.9% vs. 52.9%）。不仅如此，该研究的患者入组标准较为严格。这一入组标准限制了其研究结果在真实世界临床实践中的广泛应用。
单药化疗 vs. 多药化疗：胰腺癌术后辅助治疗百家争鸣
尚无研究探索吉西他滨联合卡培他滨 vs. mFOLFIRINOX 辅助治疗在可切除胰腺癌患者的疗效与安全性。
今年 12 月份，基于 ESPAC-4 长期随访数据和 PRODIGE24 回顾性数据，研究者公布了一项研究的分析结果，该研究评估了 GemCap 方案在胰腺导管腺癌患者术后辅助治疗中的长期疗效，特别是在不符合 PRODIGE24 入组标准的患者中，以探索 GemCap 是否可以作为这些患者的标准治疗方案。
ESPAC-4 是一项 III 期、双臂、开放标签、多中心、随机临床试验，研究目的是比较吉西他滨单药化疗 vs.吉西他滨联合卡培他滨（GemCap）在胰腺导管腺癌患者术后辅助中的疗效和安全性。入组条件为胰腺导管腺癌患者接受根治性切除且术后恢复良好，肌酐清除率 ＞50 mL/min，预期寿命超过 3 个月。
入组患者被以 1:1 的比例随机分配到吉西他滨单药组（1000 mg/m² d1、d8、d15，q4w，共 6 个周期）或 GemCap 组（卡培他滨 1660 mg/m² bid d1-21 q4w；吉西他滨同上，共 6 个周期）。研究的主要终点为 OS，次要终点包括无复发生存期（RFS）和其他反映疾病复发模式的指标。
GemCap 组 OS 显著延长，中位 OS 超 30 个月
研究结果显示，中位随访 104 个月时，所有患者的中位 OS 为 29.5 个月（95%CI：27.5-32.1 个月）。与吉西他滨单药组相比，GemCap 组患者的 OS 显著延长，中位 OS 分别为 31.6 vs. 28.4 个月（HR = 0.83；95%CI：0.71-0.98个月；P = 0.031）。吉西他滨单药组的 5 年 OS 率为 25%（95%CI：21%-30%），GemCap 组的 5 年 OS 率为 32%（95%CI：27%-36%）。GemCap 组和吉西他滨单药组的中位 RFS 分别为 21.3 vs. 18.3 个月（HR = 0.85；95%CI：0.72-1.00；P =0.053）。
图 2. ESPAC-4 研究总人群 OS
GemCap 方案在 R0 切除患者优势更大
在所有入组患者中，293 例患者实现了R0 切除（肿瘤完全切除）。在R0 切除患者中，中位 OS 为 39.0 个月（95%CI：33.0-48.9 个月）。与吉西他滨单药组相比，GemCap 组的患者 OS 显著延长，中位 OS 分别为 49.9 vs. 32.2 个月（HR = 0.63；95%CI：0.47-0.84；P =0.002），5 年 OS 率为 45%（95%CI：38%-54%）vs. 31% （95%CI：25%-40%）（P = 0.002）。
在所有入组患者中，439 例患者达到了R1 切除（肿瘤显微镜下残留）。在R1 切除患者中，GemCap 组与吉西他滨单药组患者的 OS无显著差异，中位 OS 分别为 25.9 vs. 25.5 个月（HR = 0.89；95%CI：0.72-1.1；P =0.282），两者的 5 年 OS 率分别为 22%（95%CI：17%-29%）vs. 21%（95%CI：17%-28%）（P = 0.9）。
图 3. ESPAC4 研究 R0/R1 人群的 OS
GemCap 方案在不符合 PRODIGE24 入组标准的患者中疗效更优
PRODIGE24 研究（mFOLFIRINOX 方案）患者入组条件包括：术后糖类抗原（CA19.9）≤ 180 kU/L，术后 3~12 周接受放化疗，年龄为 18~79 岁，WHO 体能评分 0-1，无明显心血管疾病，术后血小板水平 ≥ 100,000 个/mm3，总胆红素 ≤ 正常上限的 1.5 倍。
ESPAC-4 研究中有 193 例（26.4%）患者不符合 PRODIGE24 的入选标准。在不符合 PRODIGE24 入组标准的患者中，GemCap 组和吉西他滨单药组的中位 OS 分别为 25.9 vs. 20.7 个月（HR = 0.71；95%CI：0.52-0.98；P = 0.038）。
在符合 PRODIGE24 入组标准的患者中，GemCap 组和吉西他滨单药组的中位 OS 分别为 33.5 vs. 31.8 个月（HR = 0.83；95%CI：0.68-1.01；P = 0.067）。
图 4. ESPAC4 研究符合/不符合 PRODIGE24 研究入组标准的患者 OS
GemCap 方案优势人群：R0 切除、淋巴结阴性、高 CA19-9
亚组分析结果显示，与吉西他滨单药相比，GemCap 方案的优势患者亚组（即适宜接受 GemCap 的人群）包括：达到 R0 切除、淋巴结阴性、高 CA19-9 水平的患者。GemCap 方案在不符合 PRODIGE24 标准的患者中也显示出较好疗效。
图 5. ESPAC4 研究亚组分析结果
GemCap 方案表现出可控的安全性
与吉西他滨单药组相比，GemCap 组报告的 3 级及以上不良事件发生率更高，主要表现为中性粒细胞减少症（40.8% vs. 24.6%）、手足综合征（7.1% vs. 0%）。然而，与 PRODIGE24 研究中的 mFOLFIRINOX 方案相比，GemCap 组显示了更高的安全性。尽管接受 GemCap 治疗的患者的 ≥ 3 级中性粒细胞减少症发生率高于接受 mFOLFIRINOX 治疗的患者，分别为 40.8% vs. 28.4%，但研究者认为，这一差异可能由于后者接受了更多的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预处理。
mFOLFIRINOX 治疗的患者在衰弱、腹泻、恶心、呕吐和周围神经病变等严重不良事件方面发生率较高，这些不良反应也可能影响部分患者的治疗选择。
总结
ESPAC-4 研究的长期随访数据再次证实吉西他滨联合卡培他滨（GemCap）方案在胰腺导管腺癌患者术后辅助治疗中良好的长期疗效，GemCap 组在 OS 和 RFS 方面优于吉西他滨单药组。GemCap 方案在 R0 切除患者和淋巴结阴性患者中具有疗效。此外，在不符合 PRODIGE24 标准的患者中，GemCap 同样表现出良好的疗效。GemCap 的主要不良反应是手足综合征和中性粒细胞减少症，其安全性可控，使得更多患者能够耐受并完成治疗。
研究支持 GemCap 作为不适合或不愿意接受 mFOLFIRINOX 强效化疗方案的可切除胰腺癌患者的标准辅助化疗方案。
参考文献
[1] 闫明玥,湛先保,彭小波.胰腺癌患者的全程管理[J].现代肿瘤医学,2024,32(23):4555-4561.
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[3] 胰腺癌诊疗指南(2022年版)[J].临床肝胆病杂志,2022,38(05):1006-1030.
[4] Palmer DH, Jackson R, Springfeld C, Ghaneh P, Rawcliffe C, Halloran CM, Faluyi O, Cunningham D, Wadsley J, Darby S, Meyer T, Gillmore R, Lind P, Glimelius B, Falk S, Ma YT, Middleton GW, Cummins S, Ross PJ, Wasan H, McDonald A, Crosby T, Hammel P, Borg D, Sothi S, Valle JW, Mehrabi A, Bailey P, Tjaden C, Michalski C, Hackert T, Büchler MW, Neoptolemos JP. Pancreatic Adenocarcinoma: Long-Term Outcomes of Adjuvant Therapy in the ESPAC4 Phase III Trial. J Clin Oncol. 2024 Dec 5:JCO2401118. doi: 10.1200/JCO.24.01118. Epub ahead of print. PMID: 39637340.
[5] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌诊疗指南.中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.北京:人民卫生出版社.2024.4.ISBN 978-7-117-36187-3.
[6] Sohal DP,Mangu PB.Metastatic Pancreatic Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Summary[J].Journal of oncology practice / American Society of Clinical Oncology,2017,13(4):261-264.
DOI:10.1200/JOP.2016.017368.
[7] Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M et al. Pancreatic Adenocarcinoma, Version 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15(8):1028–1061. doi: 10.6004/jnccn.2017.0131.
整理：毛阳；编辑：Bree
题图：图虫创意
投稿：sunjiamei@dxy.cn
