一文盘点：胰腺癌的靶向治疗和免疫治疗研究进展
目前，晚期胰腺癌的治疗手段主要以手术及联合放化疗为主，但胰腺癌属于低氧性肿瘤，对常规放疗不敏感。目前，靶向药物治疗取得了较大进展，寻找新的作用靶点，明确作用机制对靶向治疗的研究具有较大意义，而免疫治疗也是目前的研究热点之一，本文总结了近年来胰腺癌靶向治疗和免疫治疗的临床研究进展。
靶向治疗
图1 晚期胰腺癌靶向治疗
01
KRAS突变
KRAS突变见于＞90%的胰腺癌中。一项研究中，KRAS G12C抑制剂（AMG510）在晚期KRAS G12C突变实体肿瘤中显示出较好的耐受性，9例患者（无胰腺癌）中有6例患者疾病稳定，1例患者部分缓解。但KRAS G12C突变在胰腺癌中很罕见，占所有KRAS突变的~1%，最常见的针对KRAS G12D的抑制剂需要进一步开发。
02
NTRK突变
NTRK见于＜1%的胰腺癌中， 多个TRK抑制剂目前正在临床研究中。STARTRK-2研究正在评估Entrectinib（恩曲替尼）恩曲替尼的疗效，在亚组分析中，3名患者（2例携带TPR-NRTK融合突变，1例携带SCL4-ROS1融合突变）接受了恩曲替尼治疗，3例患者均达到部分缓解。另外，NAVIGATE研究中，Larotrectinib （拉罗替尼）用于NTRK融合患者（共55例）的缓解率达75%，其中包括1例胰腺癌患者（部分缓解），2018年，拉罗替尼成为首个获FDA批准用于NTRK融合的泛肿瘤组织小分子靶向药，2019年8月，恩曲替尼也获FDA批准成为NTRK/ROS1融合、不论肿瘤类型的小分子靶向药。正在进行的MATCH研究旨在评估拉罗替尼用于NRTK融合患者的疗效，可能包括了胰腺癌患者。NAVIGATE研究中，在10例患者中观察到了拉罗替尼的获得性耐药，而第二代TRK抑制剂LOXO-195已在2例拉罗替尼治疗进展后的NTRK融合实体瘤中显示出了临床活性。
03
ALK重排
2017年的一项研究中，在约3000例胰腺癌患者进行基因测序发现5例ALK重排患者，其中4例患者使用了ALK抑制剂(克唑替尼、赛瑞替尼或阿来替尼)治疗，其中3例达到疾病稳定，放射学评估和血清CA19-9水平达到正常，一项旨在评估赛瑞替尼+化疗用于转移性胰腺癌的I期研究正在进行中(NCT02227940)。
04
NRG1融合
NRG1融合可能是转移性胰腺癌年轻患者存在特异分子特征，一项研究中，在17例50岁以下患者中，4例（24%）患者发现可靶向突变，其中3例患者含NRG1融合突变（ATP1B1 -NRG1, SARAF-NRG1或APP-NRG1）。
2018年11月，LOXO-292被FDA认定为突破性疗法，用于治疗RET基因突变的NSCLC和甲状腺髓样癌(MTC)患者。在LIBRETTO-001研究中，2例胰腺癌患者的肿瘤缩小，但未达到部分缓解，研究结果公布时这2例患者仍在接受治疗。
05
BRAF缺失突变
BRAF缺失或插入见于1%的胰腺癌中，而其中高达10%的胰腺癌同时是KRAS野生型。事实上，在一项临床研究中，1例胰腺癌BRAF缺失(p.N486-P490del)突变患者对曲美替尼治疗产生部分缓解。
06
CDK4/6抑制剂
两项评估CDK4/6抑制剂联合mTOR抑制剂或白蛋白紫杉醇用于胰腺癌的I期研究正在进行（NCT03065062、NCT02501902）。
表1 靶向治疗研究进展
07
PARP抑制剂
POLO研究是胰腺癌中首个经生物标志物筛选随机III期研究，至少4个月的铂类治疗后达到疾病稳定的患者随机接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗，奥拉帕利的耐受性很好，剂量强度达99%，该研究达到了主要终点，中位PFS分别为7.4个月和3.8个月（P < 0.004），缓解率为23%，与之前研究结果一致，中位缓解持续时间令人印象深刻达24.9个月，这表明部分生殖系BRCA患者从奥拉帕利维持治疗中获得了前所未有的获益，但OS未见明显差异，两组分别为18.9个月和18.1个月（P = 0.68）。安慰剂对照是该研究的一个限制因素，维持化疗可能是更合适的对照方法。另外，20%的患者在2个月时从化疗转换到奥拉帕利，而高达40%的患者在PFS方面似乎没有从奥拉帕利治疗中获益，而安慰剂组更容易发生肝转移，77% vs 66%。
目前，胰腺癌中PARP抑制剂的研究主要集中在生殖系或体细胞BRCA1/2或PALB2突变患者，这部分患者占14%。全外显子组测序和RNA测序显示，BRCA1/2、PALB2、ATM、CHEK2和RAD51见于高达24%的患者中。目前，美国和以色列正在进行两项II期研究，以评估奥拉帕利在DDR缺失胰腺癌中的疗效，美国研究的初步结果显示缓解率为20% (n = 11)。
除了PARP抑制剂单药的临床研究，多个研究正在评估PARP抑制剂联合治疗的疗效(表2)。
表2 PARP抑制剂研究进展
免疫治疗
免疫检查点抑制剂已成为某些肿瘤患者的新型治疗方法。令人失望的是，伊匹木单抗或PD-L1单抗用于晚期胰腺癌的早期研究结果并不理想。胰腺癌对免疫治疗的耐药性受多因素影响，胰腺癌通常具有较低的肿瘤突变负荷（TMB）（1mt/Mb），相比之下，黑色素瘤或肺癌的TMB约10 mut/Mb，高TMB通常与免疫治疗的高应答率相关，dMMR肿瘤的特征之一是TMB非常高(通常>10 mut/Mb)，而胰腺癌中dMMR发生率小于1%，但是胰腺癌治疗指南仍推荐晚期疾病患者进行MMR检测。
作者对胰腺癌是一种冷肿瘤提出质疑，在切除胰腺癌患者的手术标本中可见三级淋巴样结构，肿瘤细胞中也观察到T细胞的激活，而瘤内淋巴样结构与胰腺癌预后改善有关。一项比较黑色素瘤和胰腺癌肿瘤样本的研究显示，胰腺癌中免疫浸润被排除在肿瘤之外，而主要存在于基质中。
一项I期研究评估了纳武利尤单抗+cabiralizumab用于胰腺癌的疗效，33例经治胰腺癌患者队列中的总缓解率为 13%。随后开展了一项II期试验，以评估cabiralizumab+纳武利尤单抗±化疗的疗效，目前正在进行中(NCT03336216)。其他多项评估免疫联合治疗的临床研究正在进行中(表3)。
表3 免疫治疗研究进展
参考文献：
Nevala-Plagemann C, Hidalgo M, Garrido-Laguna I.From state-of-the-art treatments to novel therapies for advanced-stage pancreatic cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Nov 8. doi: 10.1038/s41571-019-0281-6. [Epub ahead of print]
